Epigenetic modulation of neurodegenerative process

Anne-Laurence BOUTILLIER
DR CNRS

Karine MERIENNE
DR CNRS

Le risque de développer une maladie neurodégénérative croît en raison de l’allongement de l’espérance de vie et du vieillissement des populations. Ce risque pourrait être exacerbé par la dégradation globale de la qualité de l’environnement. Ainsi, en l’absence de soins appropriés, les maladies neurodégénératives pourraient représenter un lourd fardeau socio-économique.

Nous cherchons à relever ce défi en étudiant les mécanismes fondamentaux qui sous-tendent le processus neurodégénératif et en testant de nouvelles approches thérapeutiques. Notre objectif est de décrypter les mécanismes clés dans deux maladies neurodégénératives représentatives : la maladie d’Alzheimer et la maladie de Huntington. Ces deux maladies sont complémentaires d’un point de vue de leur étiologie, de leur fréquence et de leurs symptômes.

Plus précisément, nous étudions comment les régulations épigénétiques sont perturbées dans les cellules cérébrales affectées par ces maladies. Les régulations épigénétiques définissent les mécanismes qui modifient le programme génétique d’une cellule sans en altérer la séquence ADN, mais en induisant des changements chimiques réversibles de la chromatine (e.g. l’acétylation des histones), affectant in fine son état de relaxation. Les mécanismes épigénétiques jouent un rôle déterminant dans la différenciation cellulaire et l’acquisition d’une identité cellulaire précise. Ils sont aussi impliqués dans le vieillissement cellulaire, en provoquant une érosion épigénétique entraînant une perte progressive de l’identité et de la fonction des cellules. De plus, les facteurs environnementaux influencent les régulations épigénétiques, soit positivement en améliorant la valeur adaptative d’un organisme, soit négativement en induisant un stress cellulaire excessif. Dans le cerveau, une régulation équilibrée de ces mécanismes permet la mise en œuvre de réponses comportementales adaptées, auxquels contribuent par exemple les processus d’apprentissage et de mémoire. Quel est la relation entre régulation épigénétique et mécanisme neurodégénératif ? Nous pensons qu’il est nécessaire de répondre à cette question afin de résoudre l’équation qui lie la neurodégénérescence au vieillissement cérébral et aux altérations cognitives.

En combinant des technologies de pointe, en particulier des approches multi-omiques qui permettent de cartographier le paysage épigénétique à l’échelle du génome dans les cellules cérébrales malades, avec des outils génétiques, de l’imagerie cellulaire et des tests comportementaux, nous cherchons à développer de nouveaux cadres conceptuels pour la recherche translationnelle sur les maladies neurodégénératives (e.g. en utilisant des modulateurs épigénétiques, en favorisant la résilience des cellules cérébrales, en ralentissant le vieillissement du cerveau…).

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