Rôle des régulations épigénétiques dans la maladie de Huntington

Notre objectif est de caractériser et comprendre le rôle des régulations épigénétiques dans le processus pathogénique de la maladie de Huntington (MH). La MH est une maladie neurodégénérative progressive qui se déclenche en général à l’âge adulte et est associée à une triade de symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques caractéristiques. Le striatum est la structure cérébrale affectée de façon primaire par la maladie. C’est aussi une maladie génétique, qui résulte d’une expansion anormale de triplets CAG dans la partie codante du gène Huntingtine. À ce jour, il n’existe pas de traitement efficace qui permette de soigner les patients ou de ralentir l’évolution des symptômes. Les régulations épigénétiques sont sélectivement altérées dans les neurones du striatum qui expriment la mutation « Huntington », ce qui conduit à une reprogrammation transcriptionnelle de leur identité. En particulier, l’acétylation des histones est diminuée au niveau des super-enhancers neuronaux, dans le striatum Huntington. Nous cherchons à :

1. Préciser les signatures épigénétiques « Huntington », ainsi que leur dynamique spatio-temporelle dans le cerveau
2. Identifier les mécanismes sous-jacents à ces signatures
3. Déterminer les conséquences fonctionnelles des altérations épigénétiques induites par la mutation « Huntington », en étudiant leur rôle dans l’apparition des troubles comportementaux (dont les troubles cognitifs)
4. Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques

À partir de modèles murins de la MH essentiellement, nous utilisons des outils de la génomique fonctionnelle pour caractériser l’épigénome (ChIP-seq), le transcriptome (RNA-seq) et l’architecture tridimensionnelle de la chromatine (4C-seq) « Huntington ». Nous combinons ces outils avec des techniques d’imagerie et des analyses comportementales. Nous manipulons les régulations épigénétiques in vivo par des approches pharmacologiques et/ou génétiques (par exemple, des virus adéno-associés ciblant les gènes d’intérêt). Cette stratégie intégrée nous permet d’évaluer l’impact des dérégulations épigénétiques causées par la mutation « Huntington » sur le fonctionnement cérébral à différentes échelles d’analyse (moléculaire, cellulaire, organisme).

Collaborations :

• Katia BEFORT, Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Adaptatives (LCNA), CNRS UMR 7364/ Université de Strasbourg, France
• Anne-Laurence BOUTILLIER, Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Adaptatives (LCNA), CNRS UMR 7364 / Université de Strasbourg, France
• Emmanuel BROUILLET, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, CNRS 9199/CEA/Université Paris-Saclay, France
• Nicole DEGLON, Laboratoire de Neurothérapies Cellulaires et Moléculaires, Centre hospitalier universitaire vaudois, Suisse
• Tapas KUNDU, Transcription and Disease Laboratory, Jawaharlal Nehru Centre for Advanced Scientific Research (JNCAR), Inde
• Christian NERI, Brain-C lab, CNRS UMR 8256/ Inserm U 1164/ Sorbonne Université, Institut de Biologie Paris-Seine, France
• Thomas SEXTON, Institut de Génétique et Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), CNRS UMR 7104 / Inserm U 1258/ Université de Strasbourg, France

Financements :

• ANR EpiHD (2017-2020)
• IDEX Université de Strasbourg AAP 2019: bourse post-doctorale pour Rafael Alcala Vida (2020-2021)
• AHF (Association Huntington France): bourse de these pour Ali Awada (2017-2020)

Publications:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Merienne+K[Author]